Rokote- ja lääkekehitys COVID-19-tautiin

02.07.2020 klo 08.00

Rokote- ja lääkekehitys COVID-19-tautiin

 

Rokotteita kehitetään COVID-19-tautiin ennennäkemättömän nopealla aikataululla ja laaja-alaisesti yhteistyötä tehden. WHO:n mukaan 29.6.2020 kliinisissä tutkimuksissa oli 17 rokoteaihiota ja lisäksi noin 130 rokoteaihiota prekliinisessä kehityksessä.

Myös lääkekehityksessä edetään laajalla rintamalla. Nykyisten myyntiluvallisten lääkkeiden ja muita viruksia vastaan kehitettyjen lääkeaihioiden tutkiminen COVID-19-taudin hoidossa on mahdollistanut nopeimman etenemisen. Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmislääkekomitea suositteli 25.6.2020 remdesiviirille ehdollista myyntilupaa COVID-19-taudin hoitoon potilaille, joilla on keuhkokuume ja lisähapen tarve. RECOVERY-tutkimuksesta raportoitiin toistaiseksi vertaisarvioimattomassa julkaisussa deksametasonin vähentävän hengitystukihoitoa tarvitsevien potilaiden kuolleisuutta.  Kliinisissä tutkimuksissa on sekä viruslääkkeitä että immunomodulatorisia lääkkeitä. Lisäksi kehitteillä on uusia täsmälääkkeitä SARS-CoV-2 -virusta vastaan. 

Rokotekehitys

Kehityksessä on eri tyyppisiä ja useisiin teknologioihin perustuvia rokoteaihioita. Kliinisiin tutkimuksiin on edennyt viisi RNA-rokotetta, kolme virusvektorirokotetta ja kaksi DNA-rokote sekä kaksi virusproteiinia ja neljä inaktivoitua virusta sisältävää rokotetta (WHO)

Koronavirusrokotteen kehitys ajoittuu rokotetutkimuksessa mielenkiintoiseen vaiheeseen, jossa perinteisten virus- ja proteiinirokotteiden rinnalle on tulossa ainoastaan viruksen perimää sisältäviä rokotteita. Näitä uusia rokoteteknologioita ovat RNA- ja DNA-rokotteet sekä virusvektorirokotteet. Uusien rokotetyyppien vaikutus perustuu virusantigeenien tuotantoon rokotetun yksilön soluissa rokotteen sisältämän virusperimän ohjaamana. Perinteiset rokotteet taas sisältävät valmiita virusantigeenejä joko osana kokonaista inaktivoitua virusta, viruspartikkelia tai rekombinanttiproteiinina (Lancet).

Nature-lehdessä julkaistiin äskettäin havainnollinen graafinen esitys eri rokoteteknologioista. SARS-CoV-2 -viruksen tarttumista välittävää piikkiproteiinia (S-proteiini) pidetään keskeisenä virusta neutraloivan immuunivasteen syntymisessä ja siten myös rokotekehityksessä. Yhdysvaltalaiset tutkijat raportoivat äskettäin, että sairastettu COVID-19-tauti aiheutti 100 %:lla tutkituista solu- ja vasta-ainevälitteisen immuniteetin viruksen S-proteiinia vastaan, mikä osaltaan tukee rokotteen kehitysmahdollisuuksia (Grifoni ym. 2020).

RNA-rokotteet

RNA-rokotteet edustavat uutta rokoteteknologiaa, jonka etuna on kehityksen nopeus ja vakioitavuus sekä mahdollisuus tuotannon nopeaan laajentamiseen. RNA-rokotteiden kehittämiseen liittyneet tekniset haasteet on voitu pääosin ratkaista pari vuosikymmentä jatkuneen intensiivisen tutkimus- ja kehitystyön tuloksena. RNA-rokotteita ei ole kuitenkaan toistaiseksi hyväksytty ihmisten rokottamiseen.

RNA-rokotteet ovat rakenteeltaan verraten yksinkertaisia ja omaavat suuren puhtausasteen. Ne sisältävät osan viruksen perimää synteettisen RNA-molekyylin muodossa liitettynä soveltuvaan kantajaan, yleisimmin lipidinanopartikkeliin tai nanoliposomiin. COVID-19-rokoteaihioihin valittu RNA-sekvenssi koodaa joko viruksen S-proteiinia tai sen reseptoriin sitoutuvaa osaa (RBD). Vieras RNA toimii myös immunoaktivaattorina sitoutuessaan solujen TLR-reseptoreihin (Uusi-Mäkelä ym. 2020).

RNA-teknologian edut korostuvat nykyisen kaltaisessa pandemiatilanteessa, jossa on tarve kehittää nopeasti rokote uutta virusta vastaan. Ensimmäisenä kliinisiin tutkimuksiin COVID-19-rokoteaihioista eteni Moderna Therapeutics -yrityksen kehittämä RNA-rokote vain 63 vrk sen jälkeen, kun kiinalaiset tutkijat olivat julkistaneet SARS-CoV-2-viruksen perimän. Yritys raportoi vaiheen 1 tutkimuksesta, jossa rokote aikaansai tutkituilla kahdeksalla koehenkilöllä neutralisoivia vasta-aineita SARS-CoV-2-virusta vastaan. Rokotetuilla esiintyi paikallisia reaktioita ja korkeimmalla annoksella systeemisiä reaktioita, minkä vuoksi korkein annos jätettiin pois meneillään olevasta 2-vaiheen tutkimuksesta. Kehityksessä on myös useita muita RNA-rokoteaihioita. BioNTech ja Pfizer vertaavat neljää hieman erilaista synteettistä RNA-molekyyliä eri annostasoilla vaiheen 1/2 tutkimuksissa.

Virusvektorirokotteet

Virusvektorirokotteissa osa viruksen perimää on liitetty kantajana toimivaan virusvektoriin, useimmiten tätä tarkoitusta varten muokattuun adenovirukseen. Adenoviruksia on tutkittu geeniterapiassa vierasgeenin viemisessä isäntäelimistön soluihin jo 30 vuoden ajan. Adenovirusrokotteisiin voi liittyä riski kuljettimen aiheuttamasta ei-toivotusta immuunivasteesta sekä olemassa olevasta immuunivasteesta adenoviruksia kohtaan (Uusi-Mäkelä ym. 2020).

Virusvektorirokotteita kehitettiin aktiivisesti jo SARS- ja MERS-epidemioiden aikana ja siten tekninen valmius vastaavien rokotteiden kehittämiselle SARS-CoV-2 -virusta kohtaan oli jo pitkälti olemassa. Meneillään onkin useita adenovirusvektoria hyödyntäviä hankkeita, joissa virusvektoriin on liitetty SARS-CoV-2-viruksen S-proteiinia koodaava DNA. Oxfordin yliopiston ja AstraZenecan yhteisessä hankkeessa hyödynnetään simpanssin adenovirusvektoria. Rokoteaihio on edennyt vaiheen 3 tutkimukseen, jossa sitä on tarkoitus antaa 14 000 vapaaehtoiselle koehenkilölle Iso-Britanniassa ja 5000:lle Brasiliassa (UnivOxford). Rokoteaihiota on tarkoitus antaa myös30 000:lle Yhdysvalloissa kesän aikana (Lancet). Kehityksessä on myös useita muita virusvektorirokotteita, joista CanSino Biological -yrityksen ihmisen adenovirusvektoriin perustuvan rokote-aihion vaiheen 1 tutkimuksen tulokset julkaistiin toukokuussa (Zhu ym. 2020). Rokotteeseen liittyneet haittavaikutukset olivat pääosin lieviä tai keskivaikeita, ja kaikilla rokotetuilla todettiin vasta-ainevälitteinen ja soluvälitteinen immuunivaste SARS-CoV-2-virusta vastaan.

Rokotekehityksen edellyttämää aikaa ei voida arvioida tarkkaan, eikä yhdenkään yksittäisen hankkeen osalta voida vielä varmuudella arvioida hankkeen onnistumista. Rokotekehitykseen liittyy perinteisesti merkittävä epäonnistumisen riski (Lancet). Nopeimmin edenneissä hankkeissa on tavoitteena rokottaa useita kymmeniätuhansia vapaaehtoisia koehenkilöitä 3-vaiheen tutkimuksissa lähikuukausina. Näitä ovat mm. Modernan ja BioNTech/Pfizerin RNA-rokotehankkeet ja Oxfordin yliopiston/AstraZenecan ja CanSinon virusvektorihankkeet. Turvallisuuden ohella pyritään saamaan näyttöä rokoteaihioiden tehosta taudilta suojaamisessa. Rokotteita kehittävät tutkijat ja yritykset ovat arvioineet, että tutkimusten tuloksista ja viranomaisten hyväksynnästä riippuen on mahdollista, että rokotteita saataisiin rajoitettuun käyttöön syksyllä 2020. Myös tuotantokapasiteettia ollaan rakentamassa tätä silmällä pitäen. Lääkeyritysten osaaminen ja resurssit kliinisessä kehityksessä sekä tuotannossa ja jakelussa ovat keskeisiä rokotteiden maailmanlaajuisen saatavuuden mahdollistamiselle. Euroopan lääkevirasto EMA arvioi toukokuussa, että rokotekehityshankkeilta saattaa viedä vähintään vuoden, ennen kuin rokote on valmiina hyväksyttäväksi ja saatavilla laajaa käyttöä varten. 

Lääkekehitys

Lääkekehityksessä COVID-19-tautiin edetään laajalla rintamalla. Nykyisten myyntiluvallisten lääkkeiden ja muita viruksia vastaan kehitettyjen lääkeaihioiden tutkiminen COVID-19-taudin hoidossa on mahdollistanut nopeimman etenemisen. Tutkittavien lääkkeiden vaikutus kohdistuu eri vaiheisiin koronaviruksen replikaatiokiertoa tai vaikeaan tautimuotoon liittyvän voimakkaan tulehdusreaktion hillintään (Sanders ym. 2020Turpeinen ja Kalliokoski 2020). Lisäksi kehitteillä on uusia täsmälääkkeitä SARS-CoV-2 -virusta vastaan. 

Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmislääkekomitea suositteli 25.6.2020 remdesiviirille ehdollista myyntilupaa COVID-19-taudin hoitoon aikuisille ja yli 12-vuotiaille potilaille, joilla on keuhkokuume ja lisähapen tarve. RECOVERY-tutkimuksen tutkijat raportoivat äskettäin, että matala-annoksinen deksametasoni vähensi merkittävästi hengitystukihoitoa tarvitsevien potilaiden kuolleisuutta (Horby ym. 2020). Aiemmin näkyvästi esillä olleen hydroksiklorokiinin osalta on raportoitu tuloksia kolmesta laajasta RCT-tutkimuksesta, joiden mukaan lääkkeellä ei ole tehoa COVID-19-taudin hoidossa tai lähikontaktin jälkeisessä profylaksiassa (Science).

Lääkkeiden uudelleen kohdentaminen COVID-19-taudin hoitoon

Viruslääkkeistä remdesiviiriä on pidetty lupaavimpana, koska se estää tehokkaasti koronavirusten replikaatiota soluviljelmissä ja koronaviruksen aiheuttaman taudin reesusapinoiden SARS-tautimallissa. Remdesiviiri on suonensisäisesti annosteltava nukleosidianalogi, joka estää viruksen RNA-polymeraasia solunsisäisen replikaation alkuvaiheessa. Sitä tutkittiin aiemmin Ebolan hoidossa, mutta sillä ei ole toistaiseksi myyntilupaa.

Yhdysvaltain Terveysviraston alaisen NDIAI:n sponsoroiman 1063 potilaan lumekontrolloidun satunnaistetun tutkimuksen välianalyysin tulokset julkaistiin toukokuussa (Beigel ym. 2020). Potilaat oli otettu sairaalahoitoon alempien hengitysteiden COVID-19-taudin vuoksi, ja päävastemuuttuja oli aika satunnaistamisesta kliiniseen toipumiseen. Potilaat satunnaistettiin saamaan 10 vrk ajan joko remdesiviiriä tai lumetta. Mediaaniaika potilaiden toipumiseen oli remdesiviiriryhmässä 11 vrk ja lumelääkeryhmässä 15 vrk (RR toipumisen suhteen 1,32; 95% CI 1,12-1,55; P<0,001). Kuolleisuus oli remdesiviiriryhmässä 14 vrk:n kohdalla 7,1 % ja kontrolliryhmässä 11,9 %, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (HR 0,70; 95% CI 0,47-1,04). Tämä tutkimus oli keskeinen EMA:n ihmislääkekomitean positiivisessa arviossa, jossa lääkkeelle suositeltiin myyntilupaa aikuisten ja yli 12-vuotiaiden COVID-19-potilaiden hoitoon, joilla on keuhkokuume ja lisähapen tarve.

Remdesiviirin kehittäjä raportoi toisen RCT-tutkimuksen tuloksista, missä keskivaikeaa alahengitysteiden COVID-19-tautia sairastavat potilaat (ei happiosapaineen laskua) satunnaistettiin saamaan remdesiviiriä joko 5 tai 10 vrk:n ajan tai pelkkää standardihoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli kliininen tilanne 11 vrk:n kohdalla satunnaistamisesta 7-portaisella asteikolla. 5 vrk:n remdesiviirihoitoon liittyi merkittävästi pelkkää standardihoitoa nopeampi kliinisen tilanteen korjaantuminen (OR 1,65; 95% CI 1,09-2,48; p=0,017). 10 vrk:n hoito ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi vertailuhoidosta. Tutkimuksesta ei ole toistaiseksi vertaisarvioitua julkaisua.

Tutkijalähtöisessä 175 sairaalassa UK:ssa meneillään olevassa RECOVERY-tutkimuksessa verrataan useita hoitoja, mukaan lukien matala-annoksinen deksametasoni. Tutkijat raportoivat äskettäin deksametasonia 6 mg vrk:ssa (po tai iv) saaneiden 2104 potilaan tuloksista verrattuna tavanomaista hoitoa saaneisiin 4321 potilaaseen (Horby ym. 2020). Deksametasoni vähensi 35 % invasiivista hengityskonehoitoa saaneiden potilaiden kuolleisuutta 28 vrk:n kohdalla (29,0 % vs. 40,7 %; RR 0,65; 95 % CI 0,51-0,82; p<0,001) ja 20 % happihoitoa ilman invasiivista hengityskonehoitoa saaneilla potilailla (21,5 % vs. 25,0 %; RR 0,80; 0,70-0,92; p=0,002). Potilailla, jotka eivät tarvinneet hengityksen tukihoitoja, deksametasoni ei vähentänyt kuolleisuutta (17,0 % vs. 13,2 %; RR 1,22; 95 % CI 0,93-1,61; p=0,14). Tutkimuksesta ei ole toistaiseksi vertaisarvioitua julkaisua.

Reumalääkkeenä käytetty hydroksiklorokiini on ollut aiemmin näkyvästi esillä mahdollisena koronaviruslääkkeenä. Hydroksiklorokiini on malarialääkkeenä käytetyn klorokiinin paremmin siedetty metaboliitti. Klorokiini estää mikromolaarisina pitoisuuksina SARS-CoV-2 -viruksen monistumista soluviljelyssä, ja sen vaikutuksen katsotaan kohdistuvan viruksen soluun pääsyn estoon. Äskettäin on raportoitu tuloksia kolmesta laajasta RCT-tutkimuksesta, joista yhdessäkään hydroksiklorokiini ei eronnut lumelääkkeestä COVID-19 taudin hoidossa tai lähikontaktin jälkeisessä profylaksiassa (Recovery, Boulware ym. 2020, Science). Myös muita RCT-tutkimuksia hydroksiklorokiinilla on keskeytetty tehon puutteen vuoksi (NIH).

Myös HIV-infektioiden hoitoon hyväksyttyä lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmävalmistetta tutkitaan koronavirustaudin hoidossa. Ensimmäisessä maaliskuussa julkaistussa 199 potilaan RCT-tutkimuksessa hoitoryhmän kliininen toipuminen ei eronnut kontrolliryhmästä, mutta potilaiden satunnaistamiseen päästiin verraten myöhään, keskimäärin 13 vrk taudin oireiden ilmaantumisesta (Cao ym. 2020). Toisessa 313 potilaan RCT-tutkimuksessa lopinaviiri/ritonaviiria verrattiin kolmoishoitoon, jossa potilaat saivat lisäksi beetainterferonia ja ribaviriinia. Ensisijainen päätetapahtuma oli nielunäytteiden muuttuminen negatiiviseksi, mikä saavutettiin kolmoishoitoryhmässä pelkkää lopionaviiri/rinaviiria saaneita merkittävästi nopeammin (7 vs. 12 vrk, p=0,001) (Hung ym. 2020).

WHO:n koordinoimassa laajassa SOLIDARITY-tutkimuksessa verrataan remdesiviiriä sekä lo­pinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää yksinään ja beetainterferoniin liitettynä. Hydroksiklorokiinia saava tutkimushaara on keskeytetty. Tämä pragmaattinen kliininen tutkimus on meneillään useissa maissa Suomi mukaan lukien.

Useissa tutkimuksissa selvitetään anti-inflammatorisia ja immunomodulatorisia lääkkeiden tehoa COVID-19-tautiin liittyvän sytokiinimyrskyn ja hengitysvajausoireyhtymän (ARDS) estossa ja hoidossa. Useita IL-1- ja IL-6-signalointia estäviä monoklonaalisia vasta-aineita ja JAK-estäjiä on satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa vaikea-asteisen COVID-19-taudin hoidossa. IL-6-reseptorin salpaajan sarilumabin kehittäjät tiedottivat vaiheen 2/3 kliinisen tutkimuksen välianalyysin tuloksista, joissa ei havaittu eroa hoito- ja vertailuryhmien välillä kliinisissä päätetapahtumissa. Tutkimuksessa oli sekä vakavasti että kriittisesti sairastuneiden ryhmät, ja tutkimus jatkuu kriittisesti sairailla potilailla. 

Uusien täsmälääkkeiden kehitys SARS-CoV-2 -virusta vastaan

Uusien täsmälääkkeiden kehitystä COVID-19-tautiin on vauhdittanut nopeasti edennyt tutkimus SARS-CoV-2-viruksen rakenteista jopa atomitason tarkkuudella. Keskeisinä lääkekehityskohteina ovat viruksen S-proteiini ja sen tarttuminen solunpinnan ACE2-reseptoriin (Kuva 1). Viruksen pääsy solun sisään edellyttää S-proteiinin aktivoitumista solukalvon proteaasin vaikutuksesta, ja solumalleissa tämä voidaan estää haimatulehduksen hoitoon kehitetyllä proteaasinestäjällä (Hoffman ym. 2020). Kyseinen lääkeaihio (kamostaatti mesylaatti) on 2-vaiheen tutkimuksessa COVID-19-taudissa. Aiemmin keuhkovaurion hoitoon kehitetyllä liukoisella ACE2-proteiinilla voidaan estää koronaviruksen aiheuttamaa infektiota kudosviljelmissä, ja myös liukoinen ACE-2 on 2-vaiheen kliinisessä tutkimuksessa (McKee ym. 2020).

Koronaviruksen tarttuminen isäntäsoluun ja mahdollisia lääkkeiden vaikutuskohteita

Useissa hankkeissa kehitetään monoklonaalisia vasta-aineita viruksen S-proteiinia vastaan estämään viruksen pääsyä soluihin. Tämän lähestymistavan osoitettiin toimivan Ebolan hoidossa, kun monoklonaalisilla vasta-aineilla havaittiin ainoana tutkittuna hoitomuotona tehoa epidemian kokeellisessa hoidossa v. 2019. Yksi lähestymistapa on pyrkiä kehittämään COVID-19-taudista toipuneiden verestä B-soluklooneja, jotka tuottavat neutralisoivia vasta-aineita viruksen S-proteiinia vastaan. Näin pyritään kehittämään luonnollisen infektion seurauksena syntyneitä taudilta suojaavia ihmisen monoklonaalisia vasta-aineita. Toisessa lähestymistavassa S-proteiinia vastaan valmistetaan hiirissä monoklonaalisia vasta-aineita, jotka sitten humanisoidaan. Yhdessä hankkeessa hyödynnetään ihmisen vasta-ainegeenit omaavaa siirtogeenista hiirimallia. Eri lähestymistapoja yhdistelemällä on kehitetty useamman monoklonaalisen vasta-aineen cocktail, joka sitoutuu viruksen S-proteiinin reseptoria sitovaan osaan ja on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa (Hansen ym. 2020).

Myös viruksen solunsisäisessä monistumisessa keskeinen viruksen Mpro-proteaasi on rationaalisen lääkekehityksen kohteena. Virusproteaasin kolmiulotteisen rakenteen selvittäminen suurella erotuskyvyllä mahdollistaa pienimolekyylisten täsmälääkkeiden kehityksen molekyylimallinnuksen keinoin (Zhang ym. 2020). Pfizer on tiedottanut identifioineensa molekyylikirjastostaan johtomolekyylin, joka estää viruksen proteaasia ja replikaatiota in vitro nanomolaarisina pitoisuuksina ja on parhaillaan prekliinisessä kehityksessä.

Nopeasti eteenpäin laaja-alaisella yhteistyöllä

EMA tiedotti 15.6.2020 keskustelleensa 132 mahdollisen lääkkeen ja 34 rokoteaihion kehityksestä COVID-19-tautiin. Mukana kehityshankkeissa on maailmanlaajuisesti toimivia innovatiivisia lääkeyrityksiä, joilla on osaamista ja resursseja laajojen kliinisten tutkimusten sekä laaja-alaisen tuotannon ja jakelun nopeassa järjestämisessä. Uusia teknologioita ja laaja-alaista akateemista ja yritysyhteistyötä hyödyntäen on tutkimus- ja kehitystyössä päästy etenemään poikkeuksellisen nopeasti. Onkin hyvin todennäköistä, että myös ratkaisuja löytyy ennätyksellisessä ajassa.