Miten kehittää biologisia lääkkeitä, joiden toiminta ei heikkene luontaisen puolustuskyvyn vuoksi

22.12.2021 klo 10.00

Miten kehittää biologisia lääkkeitä, joiden toiminta ei heikkene luontaisen puolustuksen vuoksi

Kuva: ©irstone/123RF.COM

Tietokonemallinnuksen ja DNA:n sekvensoinnin avulla tutkijat pystyvät kehittämään biologisia lääkkeitä, joita immuunijärjestelmämme eli luontainen puolustuskykymme ei mahdollisesti havaitse.

Biologiset lääkkeet ovat parantaneet monien potilaiden elämänlaatua. Erityisesti tämä koskee kroonisia autoimmuunisairauksia, kuten nivelreumaa, Crohnin tautia, MS-tautia ja joitakin syöpiä sairastavia. Elävistä soluista valmistettujen proteiinipohjaisten lääkkeiden haasteena on kuitenkin se, että joillekin potilaille kehittyy ajan mittaan immuunivastetta, joka heikentää lääkkeen vaikutusta.

Apulaistutkija Timothy Hickling Pfizerin Massachusettsissa sijaitsevasta tutkimuslaitoksesta kuuluu tutkijaryhmään, joka auttaa suunnittelemaan edistyneempiä biologisia lääkkeitä, jotka voivat piiloutua immuunijärjestelmältä. "Biologisten lääkkeiden teho voi heikentyä tai loppua monista eri syistä, ja tiedämme, että immuunivaste on yksi tärkeimmistä syistä siihen, ettei hoito onnistu", Hickling kertoo. "Pyrimme suunnittelemaan sellaisia lääkkeitä, joiden toiminta ei heikkene immuunivasteen vuoksi", Hickling toteaa.

Tämä on monella tapaa päinvastainen haaste kuin rokotteita kehitettäessä, sanoo Hickling, joka aloitti uransa rokoteimmunologina. Rokotetta suunniteltaessa tutkijoiden on luotava antigeeni, jonka immuunijärjestelmä voi tunnistaa ja jota vastaan se voi kehittää vasta-aineita, jotta immuunipuolustus suojaa ihmistä sairastumasta tulevaisuudessa. "Hyödynnämme samaa tiedepohjaa kuin rokotteita kehitettäessä, mutta yritämme tehdä näistä biologisista molekyyleistä immuunijärjestelmälle näkymättömiä", hän sanoo.  

Toinen kysymys, johon Hickling ja hänen työryhmänsä pyrkivät löytämään vastauksen, on se, miten ennustaa paremmin, keiden potilaiden elimistö kehittää immuunivasteen lääkkeelle. "Potilas voi saada lääkettä muutaman kuukauden ajan tai jopa pari vuotta ilman, että immunivastetta lääkettä kohtaan kehittyy. Haluaisimme ymmärtää paremmin, miksi joillakuilla kehittyy immuunivaste lääkettä kohtaan ja joillakuilla ei", hän kertoo.

Biologisten lääkkeiden kehittyminen

Monet biologiset lääkkeet ovat monoklonaalisia vasta-aineita, jotka ovat laboratoriossa tuotettuja vasta-aineita eli proteiineja. Ne voivat sitoutua elimistössä olevaan kohteeseen ja auttaa taudin hoidossa.  Esimerkiksi nivelreuman hoidossa monoklonaaliset vasta-aineet estävät sytokiinien toimintaa. Sytokiinit ovat immuunisolujen erittämiä proteiineja, jotka tässä tapauksessa aiheuttavat tulehduksen. Syövän hoidossa monoklonaaliset vasta-aineet voivat joko estää syöpäsolujen epänormaaleja proteiineja tai niitä voidaan käyttää tehostamaan immuunijärjestelmän vastetta syöpäsoluja vastaan.

Varhaisimmat biologiset lääkkeet valmistettiin hiiren soluista, mutta nämä jyrsijöistä peräisin olevat proteiinituotteet olivat usein erittäin "immunogeenisiä", eli immuunijärjestelmä tunnisti ne helposti vieraiksi ja käynnisti immuunivasteen. DNA-sekvensointiteknologian kehittymisen myötä tutkijat alkoivat kehittää "kimeerisiä" ja "humanisoituja" biologisia lääkkeitä, jotka sisälsivät ihmisen proteiinisekvenssejä, jotta ne muistuttaisivat enemmän ihmiskehon luonnollisesti tuottamia vasta-aineita. "Yritämme mennä askeleen pidemmälle ja saada aikaan "ultra-humanisoituja" vasta-aineita, jotka immuunijärjestelmä tunnistaisi vieläkin heikommin", Hickling kertoo.

Tietokonemallinnus ja DNA.N sekvensointi biologisten lääkkeiden kehittämisessä

Miten biologinen lääke piiloutuu immuunijärjestelmältä

Hickling ja hänen ryhmänsä pyrkii tietokonemallinnuksen ja DNA:n sekvensoinnin avulla ymmärtämään, mitkä biologisten lääkkeiden osat aiheuttavat immuunivasteen. Näiden vasta-aineista koostuvien lääkkeiden pinnalla on epitoopeiksi kutsuttuja osia, jotka immuunijärjestelmän T- ja B-solut voivat tunnistaa. "Kyseessä on se osa lääkkeestä, joka näyttää immuunijärjestelmälle vieraalta", Hickling kertoo. "Olemme paljolti keskittyneet T-soluvasteisiin, koska näillä soluilla on merkittävä rooli lääkeainetta kohtaan muodostuvien vasta-aineiden kehittymisessä", hän lisää.

Kun biologinen lääke on kehitysvaiheessa, Hickling ja hänen työryhmänsä käyttävät tietokoneohjelmistoa ennustamaan, mitkä molekyylin osat todennäköisimmin toimivat T-solujen epitooppeina. "Sitten yritämme muuttaa ne erilaisiksi aminohapposekvensseiksi, joita immuunijärjestelmä ei ehkä tunnista", hän sanoo. Tämän kaltainen muokkaus voi kuitenkin olla tasapainoilua. "Lääkkeen on silti sitouduttava todella hyvin kohteeseensa elimistössä", hän toteaa.

Kun lääkemolekyylin rakennetta on muutettu, sitä testataan ihmisverinäytteillä immuunisolujen aktiivisuuden mittaamiseksi. "Tämä antaa meille tietoa siitä, että immuunijärjestelmän T-solut reagoivat", Hickling sanoo.

Tietokone-ennusteet auttamassa parempiin tuloksiin

Hickling ja hänen tiiminsä eivät osallistu vain biologisten lääkkeiden suunnitteluvaiheeseen. Kun lääkeaihio on edennyt kliiniseen tutkimusvaiheeseen, he kokoavat tietoa, jonka avulla voidaan ennustaa, mitkä lääkkeet aiheuttavat immuunivasteen. "Käytämme tietokonepohjaisia menetelmiä, joissa yhdistämme kaikki nämä tiedon palaset, ja joiden avulla toivomme pystyvämme ennustamaan kliinisten tutkimusten tuloksia", hän sanoo.

Hickling lisää kuitenkin, että hänen ryhmänsä työ on vain yksi kokonaisuuden osa lääkkeiden aiheuttaman immuunivasteen ymmärtämisessä. On olemassa monia muita tekijöitä, jotka laukaisevat immuunivasteen lääkettä kohtaan. "Toivomme voivamme muuttaa lääkkeen rakenteen suunnittelua jo hyvin varhaisessa vaiheessa, siten, että immuunivasteen ennustaminen huomioidaan heti alussa."

Muokattu Pfizerin artikkelista: Hiding In The Crowd: Designing Therapies To Evade Immune Detection