Miten suunnitella lääkkeet hakeutumaan suoraan vaikutuskohteeseen: esimerkkinä lääkkeiden kohdentaminen maksaan

18.08.2021 klo 09.00

Lääkkeiden kehittäminen

Lääkkeiden on oltava tehokkaita ja potilaille turvallisia. Yksi keino parantaa lääkkeen turvallisuutta on kehittää se hakeutumaan oikeaan kohdekudokseen ja vähentää siten muiden kudosten altistumista lääkkeelle. Miten lääke osaa hakeutua oikeaan kudokseen tavoitellun hoitovaikutuksen aikaansaamiseksi?

Tutkijat etsivät jatkuvasti ratkaisuja edellä olevaan kysymykseen. Uusi tutkittava lääkeaine voi olla kliinisiltä vaikutuksiltaan hyvinkin lupaava, mutta jos se ei löydä kohdekudokseensa tehokkaasti tai sitä esimerkiksi kertyy muihin kudoksiin aiheuttaen haitallisia vaikutuksia, lääkkeen potentiaalia ei voida hyödyntää. "Ohjenuoranamme on kehittää lääkkeistä yhä turvallisempia ja mahdollisimman tehokkaita", kertoo Tristan Maurer, Executive Director of Translational Modeling and Simulation in Medicine Design Pfizerilta. ”Turvallisten ja tehokkaiden lääkkeiden vaikutuskohteiden löytäminen on edelleen yksi lääketeollisuuden suurimmista haasteista. Jos voimme lääkkeiden suunnittelussa vaikuttaa suotuisasti lääkeaineen oikeaan kohdentumiseen sekä poistumiseen elimistöstä, ja siten parantaa lääkkeen turvallisuutta, voitaneen entistä useampien lupaavien lääkeaihioiden kehitystyötä jatkaa.”

Yksi sairauksista, jossa lääkkeen hakeutumista kohdekudokseen on viime vuosina tutkittu, on  ei-alkoholiperäinen rasvamaksatulehdus (NASH = non-alcoholic steatohepatitis). Sitä sairastaa noin 3–5 prosenttia maailman väestöstä. Lääkekehityksen pyrkimyksenä voi tässä tapauksessa olla se, että lääkemolekyylit kulkeutuisivat nimenomaan maksaan, mutteivät muihin kudoksiin. "On siis huolehdittava, että lääke vaikuttaa odotetusti maksassa, mutta samalla varmistettava, että vaikutus on riittävän pitkäaikainen eikä lääke kulkeudu muihin elimiin”, Maurer sanoo.

Maksan kuljetusproteiinien hyödyntäminen

Maksasolujen pinnalla on erityisiä kuljetusproteiineja, jotka pystyvät tunnistamaan tietynlaisia molekyylejä ja siirtämään ne soluun sisälle. Näiden kuljetusproteiinien hyödyntäminen on avannut uusia mahdollisuuksia lääkeaineiden kohdentamisessa maksaan. "Kun käsitys näistä solun pinnalla olevista kuljettimista ja siitä, miten ne tunnistavat tietyt kemialliset rakenteet, on lisääntynyt, tutkijat ovat pystyneet kehittämään lääkemolekyylejä, jotka kulkeutuvat ensisijaisesti maksaan tätä mekanismia hyödyntäen", Maurer kertoo. Luonnollisesti, lääkeaineen pääsy maksasoluun on vasta ensimmäinen vaihe.”Tutkijoiden on myös varmistettava, että muut maksasolun sisäiset kuljetusproteiinit tai entsyymit eivät kumoa lääkeainen terapeuttista vaikutusta maksassa.”

Matemaattiset mallit apuna tutkimustietojen yhdistämisessä

Käytännössä tiettyyn kudokseen hakeutuvan lääkkeen kehittäminen vaatii monialaista asiantuntemusta taudin biologiasta, farmakologiasta, farmakokinetiikasta, lääketurvallisuudesta ja lääkeainekemiasta. Tutkijat käyttävät yhä enemmän matemaattisia malleja yhdistelläkseen monipuolista tietoa, jotta lääkkeen kehitys johtaisi mahdollisimman hyvään kliiniseen lopputulokseen. Esimerkiksi jos tavoitteena on, että lääkkeen pitoisuus maksassa on 20 kertaa suurempi kuin muissa kudoksissa, matemaattinen malli voi auttaa tunnistamaan sellaisia molekyylin ominaisuuksia (esim. imeytymisnopeus, kuljetus, eliminaatio), jotka ovat tarpeen tuon tavoitteen saavuttamiseksi.

Tarkka kudoskohdistus on uutta

Niin monimutkaista kuin se onkin, lääkkeen suunnittelussa maksaan kohdistuvaksi ollaan pidemmällä kuin monien muiden kudosten osalta. Olemme vasta alkaneet tunnistaa ja ymmärtää kuljetusmekanismeja, joita voitaisiin hyödyntää muissa kudoksissa. Lisäksi uudet, solun pintareseptoreihin kohdistuvat työkalut (esim. nanohiukkaset ja lääkekonjugaatit) voivat merkittävästi lisätä lääkkeiden kudoskohdentamisen mahdollisuuksia. Myös solujen ja kudosten perusominaisuudet (esim. verisuonten fysiologia, imunesteen virtaus, pH-gradientit ja sähköinen potentiaali) tarjoavat mahdollisuuksia kohdentaa lääkkeitä entistäkin tarkemmin juuri tiettyihin kudoksiin. "Tämä on jännittävä alue, jonka uskomme todella auttavan meitä kehittämään entistäkin turvallisempia ja tehokkaampia lääkkeitä", Maurer toteaa.

Muokattu Pfizerin artikkelista: Designing Medicines to Go Where They're Needed: Lessons from Liver Targeting