mRNA – biologian ytimestä rokotteeksi

mRNA eli lähetti-RNA on kahden viime vuoden aikana noussut terminä kaikkien tietoisuuteen. Niille, jotka eivät ole aktiivisesti seuranneet biologian edistysaskeleita, voi hyvin vaikuttaa siltä, että rokotekehityksessä on tehty ihmeitä lyhyessä ajassa. Näin tavallaan onkin, mutta tähän pisteeseen pääseminen on edellyttänyt vuosikausien tutkimustyötä biologian peruskysymysten äärellä, esteiden voittamista ja ennen kaikkea tinkimätöntä omistautumista.

mRNA – yhteys DNA:n ja proteiinien välillä 

DNA on ollut pitempään useimmille tuttu, sillä se sisältää perimän koodin, mutta mRNA:n rooli tämän koodin kääntämisessä on tullut laajempaan tietoisuuteen erityisesti parin viime vuoden aikana. mRNA muodostaa kopion geenin emäsjärjestyksestä ja siirtää tämän informaation ribosomeiksi kutsuttuihin solun proteiinitehtaisiin, missä se käännetään syntyvän proteiinin aminohappojärjestykseksi. Tämä biologian ”Central Dogma” eli keskeinen oppi on tunnettu jo 1960-luvulta lähtien, mutta se on tullut taas hyvin ajankohtaiseksi koronapandemian vastaisessa kamppailussa.[1]

Proteiinit ovat elimistön työjuhtia ja ylläpitävät niin yksittäisten solujen kuin elimistönkin rakennetta ja toimintoja. Onkin luonnollista, että juuri proteiinit ovat olleet lääkekehityksen keskiössä sekä synteettisten lääkkeiden vaikutuskohteina että biologisina lääkkeinä. Virusten proteiinit taas ovat keskeisiä kohteita virustautien torjunnassa, sillä ne toimivat antigeeneinä immuunivasteen muodostumiselle. Samasta syystä proteiinit ovat olleet perinteisesti keskeisiä myös rokotteiden ainesosina.[2,3] 

mRNA - biologian ytimestä rokotteeksi

Lääkeproteiinien ja rokotteiden tuotantoa ennen ja nyt

Ensimmäiset lääkkeinä käytetyt proteiinit eristettiin eläin- tai ihmiskudoksista tai veriplasmasta. Useissa tapauksissa näihin valmisteisiin liittyi merkittävä vakavien tartuntatautien riski, ja siksi yhdistelmä-DNA-tekniikan kehittyminen 1970-luvun lopulla oli merkittävä lääkeproteiinien turvallisuutta lisäävä edistysaskel. Tällä tekniikalla haluttua proteiinia koodaava geeni saatettiin siirtää bakteeri- tai eläinsoluun ja tuottaa kyseistä proteiinia laboratoriossa. Aluksi tuotettiin yksinkertaisempia proteiineja bakteereissa, kuten insuliinia ja kasvuhormonia, ja myöhemmin opittiin tuottamaan monimutkaisempia proteiineja soluviljelmissä. Myös virusantigeeneja alettiin tuottaa bakteeri- ja soluviljelmissä rokotteita varten kokonaista virusta sisältävien perinteisten rokotteiden ohella.[4]

Lääke- ja rokoteproteiinien tuotanto bioreaktoreissa siirtogeenisissä soluissa on kuitenkin kallista ja proteiinien puhdistus edellyttää monivaiheista prosessia. mRNA:n tutkimusmenetelmien kehittyessä vuosien varrella heräsi siksi ajatus mRNA:n käytöstä proteiinien sijaan.
mRNA-rokotteiden läpimurto

Jo 1960-luvun lopussa mRNA:ta onnistuttiin tuottamaan laboratoriossa DNA-mallijuosteen mukaisesti ja biokemiallisia reaktioita hyödyntämällä. Teoriassa yksinkertaista ideaa, jonka mukaan elimistöön viedyn mRNA:n ohjaamana syntyy toivottua proteiinia, ei kuitenkaan ollut käytännössä helppoa toteuttaa.  

Ensinnäkin elimistöön ruiskutettu mRNA aiheutti aluksi voimakkaan tulehdusreaktion. Tämä johtuu siitä, että solut tunnistavat ulkopuolelta tulevan mRNA:n vieraaksi, ikään kuin merkkinä taudin aiheuttajasta tai solutuhosta. Tätä opittiin hallitsemaan muokkaamalla yhtä mRNA:n rakenneosaa sellaiseksi, etteivät tulehdussolut enää reagoi siihen. Toiseksi mRNA on elimistössä hyvin lyhytikäinen, koska sitä hajottavaa entsyymiä esiintyy kudoksissa yleisesti. Lyhytikäisyys sinänsä sopii hyvin mRNA:n biologiseen tehtävään, mutta mRNA hajoaa helposti myös elimistön ulkopuolella. Tätä opittiin hallitsemaan pakkaamalla mRNA rasvahiukkasten sisälle, joiden mukana mRNA pääsee myös solujen sisälle. Näiden rasvahiukkasten pinta muodostuu samoista rasvamolekyyleistä kuin solunpintakin.[5]

Oli onnekas yhteensattuma, että mRNA-rokoteteknologia saatiin toimivaksi vuosikymmenien tutkimustyön tuloksena juuri uuden pandemian aiheuttajan ilmaantuessa. mRNA-rokotteen suunnittelu uutta koronavirusta vastaan olikin varsin suoraviivasta: tarvittiin vain tieto uuden viruksen perimän emäsjärjestyksestä ja tämän perusteella voitiin suunnitella mRNA, joka ohjaa virusproteiinin tuotantoa. Kun mRNA:n rakenne oli selvillä, sen perusteella suunniteltiin ensin DNA-jakso, jota tarvitaan mallina mRNA:n biokemiallisessa valmistuksessa. 

Laajamittaista valmistusta varten tarvittiin toki myös lääketuotannon laatuvaatimukset täyttäviä raaka-aineita sekä biokemiallisen valmistuksen ja puhdistuksen toteutus tuotantomittakaavassa. Tarvittiin myös tuotantomenetelmät mRNA:n pakkaamiseksi rasvahiukkasiin eli lipidinanopartikkeleihin ja laadunvalvontamenetelmät, jotta juuri oikeanlaista mRNA:ta saatettiin alkaa tuottaa miljardien ihmisten rokottamiseen.[6] 

Vuosikymmenien aikana tehdyn tutkimustyön perusteella tiedämme, ettei rokotteiden sisältämä mRNA vaikuta perimään, sillä mRNA ei voi muuttua tai kopioitua DNA:ksi ja mRNA myös hajotetaan varsin nopeasti. Geneettisen informaation kulku on ihmiselimistössä yksisuuntaista geeneistä mRNA:n välityksellä proteiineiksi.[1,7] 

mRNA:n taustalla on vuosikausien kehitystyö

Läpimurrosta uusiin sovelluksiin

mRNA-rokoteteknologia mahdollistaa koronavirusrokotteen muokkaamisen varsin nopeasti vastaamaan myös mahdollisiin uusiin virusmuunnoksiin, mikäli ne väistäisivät merkittävässä määrin nykyisten rokotteiden tuottamaa immuunivastetta. Teknologiaa ollaan parhaillaan soveltamassa myös useita muita viruksia vastaan ja lisäksi esimerkiksi syöpärokotteiksi.[5]

Rokotteiden ohella nyt saavutettu läpimurto mRNA:n hyödyntämisessä avaa ovet myös useanlaisille muille lääkkeellisille sovelluksille. mRNA-teknologia mahdollistaa periaatteessa minkä tahansa taudin ennaltaehkäisyn tai hoidon kannalta hyödyllisen proteiinin ilmentämisen elimistössä väliaikaisesti siten, että uusien proteiinien tuotanto päättyy mRNA:n hajottua. mRNA:ta kuljettavat nanopartikkelit voidaan myös ohjata tiettyihin elimiin ja kudoksiin liittämällä niihin kohdennusmolekyylejä, jolloin terapeuttisia proteiineja voidaan ilmentää kudosspesifisesti sairauden kannalta keskeisessä elimessä.[8,9]

mRNA-teknologia mahdollistaa myös geenivirheestä johtuvien sairauksien hoitamisen: normaalin toimivan proteiinin muodostumista ohjaava mRNA viedään kohdekudokseen korvaamaan puuttuvan tai virheellisen proteiinin toimintaa. Harvinaisia, yhdestä geenivirheestä johtuvia perinnöllisiä tauteja on paljon, ja mRNA-teknologia voi tarjota keinoja näiden tautien hoitamiseen.[8,9]

Tulevaisuudennäkymiä

Parin viime vuoden aikana olemme voineet todistaa yhtä lääketieteen merkittävistä läpimurroista, kun mRNA:ta on onnistuttu ensimmäisen kerran käyttämään menestyksellisesti maailmanlaajuisen, yleisvaarallisen tartuntataudin ennaltaehkäisyyn. Kaikki merkit viittaavat siihen, että mRNA tulee saamaan jatkossa entistä suuremman roolin eri tautien ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Siten tämä kaikille elollisille olioille elintärkeä perusmolekyyli on löytänyt tiensä mahdollisesti jopa yhdeksi lääketieteen tehokkaimmista työkaluista.[9]

Lähteet


1 Cobb M. 60 years ago, Francis Crick changed the logic of biology. PLoS Biol. 2017; 15: e2003243.
2 Role of proteins in the body. Science Learning Hub. https://www.sciencelearn.org.nz/resources/209-role-of-proteins-in-the-body. Vierailtu 4.1.2022.  
3 Antigenic Characterization. CDC. https://www.cdc.gov/flu/about/professionals/antigenic.htm?web=1&wdLOR=cE1B6EEDD-CD76-49F4-A43C-09016E06FD72. Vierailtu 4.1.2022.  
4 O’Flaherty R et al. Mammalian cell culture for production of recombinant proteins: A review of the critical steps in their biomanufacturing. Biotechnology Advances, 43, 2020, 107552. 
5 Pardi N et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17: 261–279. 
6 Park JW et al. mRNA vaccines for COVID-19: what, why and how. Int J Biol Sci. 2021; 17: 1446–1460. 
7 Will an mRNA vaccine alter my DNA?. Gavi, the Vaccine Alliance. https://www.gavi.org/vaccineswork/will-mrna-vaccine-alter-my-dna. Vierailtu 4.1.2022. 
8 Sahin U et al. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov 2014; 13: 759–780.  
9 Damase TR et al. The Limitless Future of RNA Therapeutics. Front. Bioeng. Biotechnol. Front. Bioeng. Biotechnol. 2021; 9: 628137.